Chronische virale hepatitis

Gerelateerde onderwerpen

Inleiding

Chronische hepatitis is hepatitis die langer duurt dan 6 maanden. Veelvoorkomende oorzaken zijn hepatitis B- en hepatitis C viridae, auto-immuun mechanismen (auto-immuun hepatitis) en geneesmiddelen. Veel patiënten hebben geen voorgeschiedenis van acute hepatitis en de eerste asymptomatische manifestatie is een verhoging van aminotransferase (AST, ALT). Sommige patiënten vertonen cirrhose of de complicaties ervan (bijv. portale hypertensie). Biopsie is nodig om de diagnose te bevestigen en de ziekte te beoordelen op ernst en stadium. De behandeling is gericht op de complicaties en de onderliggende aandoening (bijv. corticosteroïden voor auto-immuun hepatitis, antivirale therapie voor virale hepatitis). Levertransplantatie is vaak geïndiceerd als de ziekte in het eindstadium is.

Oorzaken en classificatie

Hepatitis die langer duurt dan 6 maanden wordt vaak gedefinieerd als chronisch, hoewel deze duur arbitrair is. Het hepatitis B virus (HBV) en het hepatitis C virus (HCV) zijn frequente oorzaken van chronisch hepatitis: 5 tot 10% van de gevallen van HBV-infectie (met of zonder co-infectie met het hepatitis D virus (HDV)) en ongeveer 75% van de gevallen met HCV-infectie wordt chronisch. Hepatitis A en E virussen zijn geen oorzaken. Hoewel het mechanisme van chroniciteit onzeker is, wordt (eventuele) leverschade grotendeels bepaald door de immuunreactie van de patiënt op de infectie.

Veel gevallen zijn idiopatisch. Een groot deel van de idiopatische gevallen heeft opvallende kenmerken van immuungemedieerde hepatocellulaire schade (auto-immuun hepatitis), waaronder de volgende:

• De aanwezigheid van serologische immuunmarkers.
• Een associatie met de histocompatibiliteit van haplotypen, die normaal zijn bij auto-immuun stoornissen (bijv. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4).
• Een overwicht van T-lymfocyten en plasmacellen bij histologische laesies van de lever.
• Complexe in vitro defecten bij cellulaire immuniteit en immunoregulatoire functies.
• Een associatie met andere auto-immuun stoornissen (bijv. RA, auto-immune hemolytische anemie, proliferatieve glomerulonefritis).
• Een respons op therapie met corticosteroïden of immunosuppressiva.
  
  

Soms heeft chronische hepatitis de kenmerken van zowel auto-immuun hepatitis als van andere chronische leveraandoeningen (bijv. primaire biliaire cirrhose, chronische virale hepatitis). Deze omstandigheden worden overlappende syndromen genoemd.

Veel geneesmiddelen, waaronder isoniazide, methyldopa, nitrofurantoine en zelden acetaminofen, kunnen chronische hepatitis veroorzaken. Het mechanisme varieert met het geneesmiddel en kan inspelen op i) immuunrespons, ii) cytotoxische intermediaire metabolieten of iii) genetische metabole defecten. Andere oorzaken van chronische hepatitis omvatten alcoholische hepatitis en non-alcoholische steatohepatitis. Minder vaak is chronische hepatitis het gevolg van α 1-antitrypsinedeficiëntie of ziekte van Wilson. Een verouderd histologisch classificatiesysteem verdeelde hepatitis in i) chronische aanhoudende, ii) chronische lobulaire of iii) chronisch actieve hepatitis. Een meer bruikbaar, recent classificatiesysteem specificeert i) de etiologie, ii) de intensiteit van de histologische inflammatie en necrose (graad) en iii) de mate van histologische fibrose (stadium). Inflammatie en necrose zijn potentieel reversiebel. Fibrose over het algemeen niet.

Symptomen

Klinische kenmerken variëren sterk. Ongeveer 30% van de gevallen ontstaat na een periode van acute hepatitis, maar de meeste gevallen ontwikkelen zich de novo. Veel patiënten zijn asymptomatisch, vooral bij een chronische HCV-infectie. Veel voorkomende symptomen zijn malaise, anorexie en vermoeidheid, soms met lichte koorts en een zeurende abdominale pijn. Geelzucht (icterus) is meestal afwezig. Vaak, vooral met HCV, komen de eerste klinische symptomen overeen met die van chronische leverziekte (bijv. splenomegalie, spider naevi, palmair erytheem). Een klein deel van de patiënten met chronische hepatitis ontwikkelt cholestase. Bij de auto-immuun variant, vooral bij jonge vrouwen, kan virtueel elk lichaamssysteem erbij betrokken raken: acne, amenorroe, arthralgie, ulceratieve colitis, pulmonaire fibrose, thyroïditis, nefritis en hemolytische anemie.

Chronische HCV wordt soms geassocieerd met lichen planus, mucocutaneuze vasculitis, glomerulonefritis, porphyria cutanea tarda, en mogelijk ook met non-Hodgkin B-cel lymfomen. Ongeveer 1% van de patiënten ontwikkelt symptomatische cryoglobulinemie met vermoeidheid, myalgie, arthralgie, neuropathie, glomerulonefritis en huiduitslag (urticaria, purpura of leukocytoclastische vasculitis). Asymptomatische cryoglobulinemie is meer gewoon.

Diagnose

De diagnose wordt vermoed bij patiënten met bovenbeschreven suggestieve symptomen, incidenteel opgemerkte verhoogde aminotransferasen of een (recente) periode van acute hepatitis in de voorgschiedenis. Leverfunctietesten zijn nodig als deze nog niet eerder zijn gedaan en omvatten ALT, AST, alkaline fosfatase en bilirubine. Verhogingen van aminotransferasen zijn de meest karakteristieke laboratoriumafwijkingen. Hoewel de niveaus kunnen variëren, zijn ze meestal 100 tot 500 IE/L. Het ALT-niveau is meestal hoger dan het AST-niveau. Aminotransferaseniveaus kunnen tijdens chronische hepatitis, wanneer de ziekte rustig is, normaal zijn, vooral bij HCV. Het gehalte alkalische fosfatase is gewoonlijk normaal of licht verhoogd, maar is soms opvallend hoog. Het bilirubinegehalte is meestal normaal, tenzij de ziekte ernstig of gevorderd is. Deze laboratoriumtesten zijn echter niet-specifiek en kunnen het gevolg zijn van andere stoornissen, zoals alcoholische leverziekte, acute virale hepatitis en primaire biliaire cirrhose (PBC).

Als de laboratoriumresultaten compatibel zijn met hepatitis, worden serologische testen gedaan om HBV en HCV uit te sluiten (zie tabel 1 en 2). Tenzij deze testen wijzen op virale etiologie, is verder onderzoek vereist. De eerste onderzoeken die gedaan worden, omvatten behelzen auto-antilichamen, immunoglobulinen en α 1-antitrypsine-niveau. Kinderen en adolescenten worden onderzocht op de ziekte van Wilson (ceruloplasmineniveau). Opvallende stijgingen van serum-immunoglobulinen duiden op chronische auto-immuun hepatitis, maar zijn niet afdoende. De diagnose van auto-immuun hepatitis wordt normaal gebaseerd op de aanwezigheid van antinucleaire (ANA), antigladde spier, of antilever/nier microsomaal type 1 (anti-LKM1) antilichamen tegen titers van 1:80 (bij volwassenen) of 1:20 (bij kinderen).

Anders dan bij acute hepatitis, is een biopsie noodzakelijk. Milde gevallen hebben slechts geringe hepatocellulaire necrose en inflammatoire celinfiltratie, meestal in de portale regio's, met normale acinaire architectuur en weinig of geen fibrose. Zulke gevallen ontwikkelen zelden tot klinisch belangrijke leverziekte of cirrhose. Bij meer ernstige gevallen, laat een biopsie periportale necrose zien met mononucleaire celinfiltraten ("piecemeal necrose"), vergezeld door periportale fibrose en galwegproliferatie. De acinaire architectuur kan worden verstoord door zones van volledige destructie en. Fibrose. Cirrhose bestaat soms naast een persisterende hepatitis. Biopsie wordt ook gebruikt om de ziekte te beoordelen op stadium en ernst.

In de meeste gevallen kan de specifieke oorzaak van chronische hepatitis niet worden afgeleid middels biopsie alleen, hoewel de gevallen veroorzaakt door HBV kunnen worden onderscheiden door de aanwezigheid van "ground-glass" hepatocyten en speciale verkleuringen op HBV componenten. Auto-immuun hepatitis wordt meestal gekenmerkt door een meer uitgesproken infiltratie door lymfocyten en plasmacellen. Bij patiënten met histologische, maar niet-serologische criteria voor chronische auto-immuun hepatitis, wordt een afwijkende auto-immuun hepatitis gediagnosticeerd. Velen hebben overlappende syndromen.

De serumalbumine-concentratie en de PT moeten worden gemeten om de ernst te bepalen. Een lage serumalbumine-concentratie of een verlengde PT duidt op leverinsufficiëntie. Als symptomen van cryoglobulinemie aanwezig zijn durante chronische hepatitis, vooral bij HCV, moeten de cryoglobuline-niveaus en de reumathoïde factor gemeten worden: hoge niveaus van reumathoïde factor en lage complement duiden op cryoglobulinemie.

Patiënten met een chronische HBV-infectie dienen jaarlijks worden gescreend te worden op hepatocellulaire carcinoom (HCC) middels i) beeldvorming (echo of CT ) en ii) bepaling van de tumormarker serum-α-foetoproteïne. Deze screening is niet bepaald kosteneffectivitief: zie ook het Cochrane review abstract over alpha-fetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patiënt. Patiënten met een chronisch HCV-infectie moeten op dezelfde wijze worden onderzocht indien er ook sprake is van cirrhose.

Prognose

De prognose is zeer variabel. Chronische hepatitis veroorzaakt door een geneesmiddel verdwijnt vaak weer als gestopt wordt met het betreffende geneesmiddel. Zonder behandeling kunnen gevallen veroorzaakt door HBV verdwijnen (ongewoon), snel vorderen, of langzaam vooruitgaan tot cirrhose gedurende decennia. De resolutie begint vaak met een transiënte toename van de ernst van de ziekte, en resulteert in seroconversie van het hepatitis B e antigeen (HBeAg), tot het antilichaam voor het hepatitis B e antigeen (anti-HBe). Co-infectie met HDV veroorzaakt de meest ernstige vorm van chronische HBV-infectie; zonder behandeling ontwikkelt cirrhose bij maximaal 70% van de patiënten. Onbehandelde chronische hepatitis, veroorzaakt door HCV, geeft cirrhose bij 20 tot 30% van de patiënten, hoewel de ontwikkeling decennia kan duren. Chronische auto-immune hepatitis reageert gewoonlijk op behandeling, maar produceert soms progressieve fibrose, en uiteindelijk cirrhose.

Chronische HBV-infectie is een predisponerende factor voor hepatocellulaire carcinoom (HCC). Het risico is ook groter bij een HCV-infectie, maar alleen als zich al cirrhose heeft ontwikkeld.

Behandeling

De behandeling is gericht op het beheersen van de complicaties (bijv. ascites, encefalopathie) en behandeling van de oorzaak. Hepatitis-indicerende medicatie dient gestopt te worden. Onderliggende aandoeningen, zoals de ziekte van Wilson, moeten worden behandeld. Bij chronische hepatitis veroorzaakt door HBV, kan profylaxe voor contacten van de patiënten nuttig zijn. Corticosteroïden en immunosuppresiva dienen te worden vermeden, omdat deze de virale replicatie verhogen. Er zijn geen profylactische maartregelen nodig voor contacten van patiënten met HCV-infectie.

• Auto-immuun hepatitis
  Corticosteroïden, met of zonder azathioprine (Imuran®) verlengen de overleving. Met prednison wordt meestal gestart op 30 tot 40 mg po eenmaal per dag, vervolgens wordt de dosis geleidelijk verminderd tot de laagste dosis die de aminotransferase-niveaus op of onder het normale niveau houdt. Sommigen geven gelijktijdig azathioprine 1 tot 1.5 mg/kg po eenmaal daags. Anderen voegen azathioprine pas toe als de lage dosis prednison niet in staat is de suppressie te handhaven. De meeste patiënten hebben een langdurige onderhoudsbehandeling nodig. Levertransplantatie kan vereist zijn als de ziekte in het eindstadium is.
  
  

• HBV
  Antivirale behandeling is geïndiceerd bij patiënten met verhoogde aminotransferasen of progressieve ziekte (via biopsie of klinisch). Het doel is HBV-DNA te elimineren. Het kan nodig zijn de behandeling voort te zetten voor onbepaalde tijd, waardoor de behandeling erg duur kan zijn. Het stoppen van de behandeling kan leiden tot een (ernstige) terugval. Echter, de behandeling kan gestopt worden als HBeAg converteert naar anti-HBe, of als testen voor HBsAg negatief zijn. Geneesmiddelenresistentie is tevens een punt van zorg. Er zijn 6 antivirale geneesmiddelen beschikbaar: entecavir, adefovir, lamivudine, interferon- α (INF-α), gepegyleerde INF-α2a (peginterferon-α2a), en telbivudine. Eerstelijnsbehandeling gebeurt meestal met een oraal antiviraal geneesmiddel, zoals entecavir (een nucleoside-analoog) of adefovir (een nucleotide-analoog). Combinatietherapie is niet bewezen superieur aan monotherapie. Entecavir lijkt een hogere antivirale potentie te hebben dan andere algemeen gebruikte geneesmiddelen. Resistentie tegen entecavir is ongebruikelijk, maar het geneesmiddel wordt nog niet zo lang wijdverbreid klinisch gebruikt. De dosering is 0.5 mg po eenmaal daags; echter, patiënten die eerder een nucleoside-analoog hebben gebruikt moeten 1 mg po eenmaal daags nemen. Dosisreductie is vereist bij patiënten met renale insufficiëntie. Ernstige ongewenste effecten lijken zelden zo ver weg, hoewel het geneesmiddel bij dieren tumoren kan induceren.
  
  Adefovir is ook relatief krachtig. Dosering is 10 mg po eenmaal daags. Adefovir kan renale disfunctie veroorzaken, dus het serum creatinine niveau moet periodiek worden gemeten en de dosis moet worden verminderd als dat nodig is. Als alternatief wordt 100 mg po eenmaal daags gegeven (van een nucleoside-analoog). Het heeft weinig bijeffecten, wat een van de voordelen is ten opzichte van andere antivirale geneesmiddelen die gebruikt worden om een chronische HBV-infectie te behandelen. INF-α (meestal IFN-α2b), voorheen eerstelijnsbehandeling, kan worden gebruikt. De dosering is 5 miljoen IE eenmaal daags of 10 miljoen IE sc 3 keer/week gedurende 4 maanden. Bij ongeveer 40% van de patiënten zorgt deze behandeling voor een uitschakeling van het HBV-DNA, en veroorzaakt een seroconversie naar anti-HBe; een succesvolle respons wordt gewoonlijk voorspeld door een tijdelijke toename van de aminotrasferase-niveaus. Het geneesmiddel moet worden toegediend via injectie, en wordt vaak slecht verdragen. De eerste 1 of 2 doses veroorzaken een influenza-achtig syndroom. Later kunnen moeheid, malaise, depressie, beenmergonderdrukking, en zelden, bacteriële infecties of auto-immuunstoornissen optreden. IFN-α kan hepatisch falen versnellen bij patiënten met gevorderde cirrhose, en is daarom gecontraïndiceerd. Andere contra-indicaties omvatten renaal falen, immunosuppressie, een solide orgaantransplantatie, cytopenie, en substance abuse. Bij enkele patiënten moet de behandeling worden gestopt vanwege ontoelaatbare bijwerkingen. Het geneesmiddel moet voorzichtig, of helemaal niet worden gegeven aan patiënten met substance abuse of een psychiatrische stoornis. Gepegyleerd IFN-α2 kan ook worden gegeven. Dosering is 180 μg sc eenmaal/week. Bijwerkingen zijn gelijk aan die van INF-α, maar kunnen minder ernstig zijn. Telbivudine is een nieuw geneesmiddel dat een grotere werkzaamheid heeft dan lamivudine, maar het heeft hogere waarden van resistentie.

Levertransplantatie moet worden overwogen bij het eindstadium van een leverziekte die veroorzaakt is door HBV, maar de infectie valt het getransplanteerde weefsel agressief aan, en de prognose is minder gunstig dan wanneer de levertransplantatie wordt gedaan bij andere indicaties. Lange-termijn posttransplantatie-therapie met lamivudine verbetert het resultaat.

HCV
Bij chronische hepatitis veroorzaakt door HCV, is behandeling geïndiceerd als de aminotransferaseniveaus verhoogd zijn, en biopsie een actieve inflammatoire ziekte met ontwikkelende fibrose laat zien. De behandeling is gericht op het permanent uitschakelen van het HCV-RNA (aanhoudende respons) die wordt geassocieerd met permanente normalisatie van het aminotransferase en het stopzetten van de histologische progressie. Combinatietherapie van gepegyleerd IFN-α met ribavirine geeft de beste resultaten. Gepegyleerd IFN-α2b, gegeven als 1.5 μg/kg sc eenmaal/week, en gepegyleerd IFN-α2a, gegeven als 180 μg sc eenmaal/week, hebben vergelijkbare resultaten. Ribavirine 500 tot 600 mg po bid wordt meestal gegeven, hoewel 400 mg bid sufficiënt kan zijn voor de virale genotypen 2 en 3. HCV genotype en de virale belasting worden vastgesteld voor de behandeling omdat de resultaten de behandeling beïnvloeden. Genotype 1 is de meest voorkomende soort, maar is relatief resistent tegen de behandeling. Combinatietherapie wordt gedurende 1 jaar gegeven; in totaal treedt een aanhoudende respons op van ongeveer 45 tot 50%. De resultaten zijn gunstiger bij patiënten met de vroege ziekte, en minder gunstig bij patiënten die reeds cirrhose hebben. De virusbelasting van HCV moet worden gemeten na 3 maanden, en de behandeling moet worden gestopt als het RNA niet is afgenomen met tenminste 2 logniveaus vergeleken met de waarden voor de behandeling.

De minder vaak voorkomende genotypen 2 en 3 reageren positiever. Combinatietherapie is slechts 6 maanden nodig en geeft een totale aanhoudende respons van ongeveer 75%. Langere behandeling verbetert de resultaten niet. Bijwerkingen van gepegyleerd IFN zijn vergelijkbaar met die van IFN-α, maar kunnen minder ernstig zijn (zie boven). Ribavirine wordt gewoonlijk goed getolereerd maar levert meestal anemie op als gevolg van hemolyse; de dosering moet worden verlaagd als het hemoglobinegehalte daalt tot < 10 g/dL. Ribavirine is teratogeen voor zowel mannen als vrouwen, wat contraceptie noodzakelijk maakt tot 6 maanden na voltooiing van de behandeling. Patiënten die ribavirine niet tolereren, moeten gepegyleerd IFN-α toegediend krijgen, maar de resultaten hiervan zijn niet zo goed als die van combinatiebehandeling. Ribavirine-monotherapie heeft geen waarde. Bij de meeste transplantatiecentra voor volwassenen, is gevorderde cirrhose veroorzaakt door HCV nu de meest voorkomende indicatie voor levertransplantatie. Hoewel HCV terugkeert in het getransplanteerde weefsel, is het proces meestal traag, en zijn de lange-termijn overlevingskansen relatief hoog.

Bron

1. T. Yamada, D.H. Alpers,L. Laine, C. Owyang & D.W. Powell. Textbook of Gastroenterology 4th Ed. 2003. Lippincott Williams & Wilkins.
2. A. Fauci, E. Braunwald, D. Kasper, S. Hauser, D. Longo, J.L. Jameson & J. Loscalzo. Harrison's Principle of Internal Medicine 17th Ed. 2008. McGraw-Hill.
3. A. Avunduk. Manual of Gastroenterology: Diagnosis and Therapy 4th Ed. 2008. Lippincott Williams & Wilkins.
4. E. Kuntz & H.D. Kuntz. Hepatology, Principles and Practice 2nd Ed. 2006. Springer Science & Business Media.